קצת על מחלות (תסמונות) נדירות

ב- 28 לפברואר מציינים בעולם את "יום המחלות הנדירות" (ראה הזמנה לכנס 2020 בנספח 2). כ-8,000 מחלות ותסמונות נדירות ידועות היום בעולם, וכ-8% מהאוכלוסייה בעולם חולה בהן. הגדרת מחלה נדירה, או יתומה, כפי שהיא מכונה לעתים, איננה אחידה בעולם אך לרוב מחלות נדירות מוגדרות כמחלות כרוניות, כאשר רובן גנטיות תורשתיות שפוגעות בעיקר בילדים

המחלות הנדירות הן ברובן מחלות קשות, שבמקרים רבים מלוות את החולים באופן כרוני, עם אלמנט של הדרדרות, ללא יכולת ריפוי.החולים במחלות נאלצים לעבור רופאים רבים עד שהם מצליחים לקבל אבחנה מדויקת. לפי הנתונים האמריקאים, רוב החולים במחלות הנדירות עוברים כ-8 רופאים עד שמושגת אבחנתם.

מחלות נדירות (מחלות יתום) הן מחלות ששכיחותן באוכלוסייה נמוכה. מסיבות כלכליות, ההשקעה בפיתוח תרופות למחלות נדירות פחותה ביחס למחלות אחרות, וגם המודעות למחלות אלה בקהילה הרפואית יחסית מצומצמת, מה שגורם פעמים רבות לעיכוב באבחנות.

בעולם קיימות הגדרות שונות לתסמונות נדירות. לפי הגדרות האיחוד האירופי, מחלה נדירה היא כזו ששכיחותה באוכלוסייה עד חולה אחד לכל 2,000 איש, ובארצות הברית - חולה אחד לכל 2,500 תושבים. בארה"ב, לפי החוק למחלות נדירות, מחלה נדירה מוגדרת ככזו שלוקים בה עד 200,000 איש, או לחילופין כשסובלים ממנה יותר מ-200,000 חולים, אך לא סביר שמכירות תרופה למחלה בארה"ב יכסו את עלויות הפיתוח והייצור שלה.

בישראל, על פי המלצת ועדה במשרד הבריאות בנושא מחלות נדירות שסיימה דיוניה בשנת 2015, מחלה נדירה מוגדרת כיום ככזו שיש בה חולה אחד לכל 10,000 איש או יותר (ראה בנספח).

המחלות הנדירות מכונות לעתים "מחלות יתומות". פרופ' הרשקוביץ מסורוקה, (אנדוקרינולוג ילדים), מסביר שפיתוח תרופות למחלות היתומות לא משתלם לחברות, כי הן לא יחזירו את ההשקעה.

מחלות נדירות בישראל:

1. מחלת PCD - מחלה תורשתית הפוגעת בריאות. תסמינים: דלקות בדרכי הנשימה ופגיעה בפוריות. לעתים גם היפוך איברים, הלב ממוקם בצד ימין של הגוף. בישראל: 500 חולים, מרביתם באוכלוסייה הדרוזית.

2. "תסמונת צחנת הדג" – תסמונת צחנת הדג היא הפרעה מטבולית נדירה שגורמת לפגיעה בייצור של אנזים בשם FMO3 בגוף. כשאנזים זה אינו מיוצר או כשהוא מיוצר בכמות לא מספקת, מאבד הגוף את היכולת לפרק טרי⁻מתיל אמין המגיע מהמזון. כך מצטבר בגוף טרי⁻מתיל אמין, מופרש בזיעה ובשתן, וגורם לריח פה אופייני ולריח גוף רע.

3. פנילקטונוריה PKU - מתאפיינת בהצטברות חומצת אמינו פניל אלנין בנוזלי הגוף. תסמינים: פיגור שכלי. זו מחלה גנטית הגורמת לחוסר באנזים פנילאלנין הידרקסילאז ברקמות הגוף ובעיקר בכבד וכן להצטברות חומצות אמינו מסוג 'פנילאלנין' בנוזלי הגוף ומתבטאת בירידה בתפקוד הקוגניטיבי ולעתים באפילפסיה ואוטיזם (בישראל ההערכות כי ישנן מאות בודדות של חולים). זו מחלה מטבולית גנטית המתגלה לאחר הלידה. החולים במחלה סובלים מליקוי בתפקוד האנזים פנילאלנין הידרוקסילז, האחראי על פירוק חומצת האמינו פנילאנין והפיכתה לחומצת האמינו טירוזין. בעקבות חוסר האיזון בין החומצות עשויה להתרחש בפגיעה ממשית במוח .החולים יסבלו מפיגור שכלי קשה. התינוקות נראים בחודשים הראשונים לחיים רגילים, אולם בבין החודש השלישי והחמישי לחייהם מתגלים התסמינים שמתבטאים בצבע עור בהיר, פריחה, רגישות לשמש, חוסר צבע בקשתית העין וריח גוף ושתן חזק.כשהמחלה כרונית יש פגיעה במערכת העצבים המרכזית ללא טיפול עשויים להיגרם נזקים חמורים ופיגור.פנילאלנין הוא חומצת אמינו שמתקבלת מן המזון, נמצאת בשפע במוצרי חלב ובשר ואיננה מיוצרת בגוף.

4. תסמונת פראדר-וילי - תסמונת המוכרת גם בשם תסמונת הרעב הקטלני. זו הפרעה גנטית המתבטאת בפיגור שכלי או לקויות למידה, קומה נמוכה, איברי מין בלתי מפותחים ולפעמים גם התקפי זעם, בעיות בהתנהגות, טונוס שרירי נמוך ותאווה בלתי נשלטת לאוכל, אשר יחד עם מטבוליזם נמוך גורמת להשמנת יתר חמורה שעלולה להוביל למוות. השמנה היא סימן ההיכר הבולט של המחלה, המופיעה בד"כ בגיל שנה. הרעב התמידי הוא תולדה של ליקוי במערכת העצבים ולא בעיה התנהגותית.בעקבות ההשמנה סובלים החולים מבעיות בריאות כסוכרת, בעיות לבביות, בעיות נשימה והפרעות שינה.הטיפול בחולים מגוון ודורש אנשי מקצוע שונים, רופאים, מרפאים בעיסוק, פסיכולוגים ופסיכיאטרים, מורים לחינוך מיוחד ועוד.על המשפחות מוטלת שגרת טיפולים קפדנית. כיום ניתן לאבחן את התסמונת בזמן ההיריון.

5. גושה - מחלה גנטית שמתאפיינת במחסור באנזים המפרק שומנים בתא. תסמינים: סיבוכים במערכת הדם ובאיברים פנימיים.

זו מחלה גנטית המאופיינת בהצטברות חומר שומני-סוכרי (גלוקוסרברוסיד) בתאי הגוף ועשויה להתבטא באנמיה, ירידה בטסיות הדם, הגדלה של הכבד והטחול וכן אוסטיאופורוזיס ושברים ועיוותים בעצמות (בישראל לפי הערכות כ-1,000 חולים).

6. תסמונת ויליאמס Williams Syndrome)) - הפרעה תורשתית שמתאפיינת, בין היתר, בליקויי למידה (במיוחד קושי באומדן כמויות וגדלים). תסמינים: רמות סידן נמוכות בדם ומומי לב מולדים. התסמונת גנטית (תורשתית) ונגרמת עקב חסר מקטע מכרומוזום מס' 7. שכיחות התסמונת: 1 מתוך 20,000 לידות. תסמינים מרכזיים: היצרות כלי דם, תווי פנים ארוכים עם אף קטן וסולד, רמות סידן גבוהות בדם, בעיות שיניים, קשיי ראייה ו/או פזילה, בעיות שרירים ושלד.מאפייני תסמונת ויליאמס (Williams Syndrome): הילדים רגישים יותר לרעש, סובלים מבעיות אכילה, התפתחות מינית מוקדמת, וסובלים מבעיות למידה בדרגות חומרה שונות, כיוון שכולם מוגבלים שכלית ברמה זו או אחרת. מבחינה חברתית, הם פתוחים יתר על המידה כלפי אנשים זרים, ועלולים להיות קורבנות לניצול מיני. בתור מבוגרים, הם צפויים להתקשות בלימודים ובעבודה, גם בגלל מזגם הפתוח-מדי וגם בגלל מגבלותיהם האינטלקטואליות.

7. תסמונת קליין-לוין - (Kleine-Levin Syndrome) או בקיצור KLS; ידועה גם בשם תסמונת היפהפייה הנרדמת Sleeping Beauty (Syndrome והיא מחלה נוירולוגית נדירה ומסובכת המאופיינת על ידי התקפים הנמשכים בין מספר ימים למספר שבועות, בהם החולים מציגים ישנוניות קיצונית המלווה בהפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות, בהפרעות אכילה כפייתית ובדחף מיני מוגבר. תסמינים: התקפים של ישנוניות קיצונית, אכילה כפייתית ודחף מיני מוגבר, שביניהם אורח חיים תקין. שישית מהחולים בעולם הם ממוצא יהודי-אשכנזי.

8. תסמונת HRD - מחלה מטבולית המתאפיינת בגמדות. תסמינים: תת פעילות של בלוטת התריס. מחלה גנטית השכיחה אצל אנשים ממוצא ערבי ומתאפיינת בגמדות. החולים סובלים מעיכוב התפתחותי ורגישים לזיהומים, במיוחד בתקופת הינקות.

9. פרופיוניק אצידמיה (propionic acidemia) - הפרעה בפירוק החלבונים והשומנים, המצטברים ברמה גבוהה בדם. תסמינים: נזקים לפעילות המוח והלב. המופיליה - מחלה גנטית המאופיינת בחוסר באחד מגורמי קרישת הדם ומתבטאת בדימומים פנימיים המלווים בכאבים ונחשבים למסכני חיים (לפי הערכות מאות חולים בישראל).

10. טוברוס סקלורוזיס– (tuberous sclerosis - TS) היא תסמונת מולדת, הנגרמת כתוצאה משינויים גנטיים ומופיעה בשכיחות של 1 ל-6,000 לידות. ברוב המקרים לא מדובר בתסמונת תורשתית (קרויה טרשת גבשושית) יוצרת גידולים מסוכנים באיברים רבים, כאשר מרכז הסכנה הוא באיזור המוח. גידולים מסוכנים נוספים עשויים להתפתח בעיניים, בלב, כליות, העור והריאות. המחלה תורשתית בחלקה, כאשר רוב החולים מפתחים את המוטציה במהלך חייהם. חלק מהחולים אינם סובלים מכל בעיה, אך אחרים סובלים מבעיות התפתחותיות, אפילפסיה, פיגור שיכלי ואוטיזם.

11. תסמונת אנג'למן (Angelman Syndrome) או AS היא תסמונת גנטית (חוסר מקטע בכרומוזום 15) הפוגעת באחד מתוך 15 אלף עד 30 אלף ילדים. הלוקים בתסמונת סובלים מליקויים התפתחותיים, מוגבלות שכלית, מראה חיצוני אופייני ובעיות התנהגותיות שונות, יש קושי לתקשר באמצעות מילים, קשיים ביציבה ובשיווי המשקל, נטייה למצב רוח עליז ופיגור שיכלי. בדרך כלל, מזוהה התסמונת בחודשים הראשונים לחיי הילוד אך לעיתים גם בגיל מאוחר יותר.

12. ניסטגמוס (עיניים מרצדות) - זו לקות המאופיינת על ידי תנועות לא רצוניות של העיניים – ריצוד מצד לצד, מלמעלה למטה או בסיבובים. לרוב מופיע ניסטגמוס בשתי העיניים, אך לעתים גם תיתכן פגיעה רק בעין אחת. הסיבה העיקרית לניסטגמוס היא ירידה בראייה בגיל הרך מסיבות שונות ובהן לבקנות, חוסר קשתית, ניוון עצב הראייה, או חולי ברשתית. מקורו של ניסטגמוס הוא תורשתי. ישנם ילדים הנולדים עם תופעת ניסטגמוס. אחרים מפתחים אותה בגיל מוקדם של שישה עד שנים עשר שבועות, או בשלב מאוחר יותר.מאפיינים: ילדים עם ניסטגמוס מולד לא מודעים לתזוזה התמידית בראייתם, משום שמוחם מסתגל לתנועות העיניים. הם נוטים לנדנד את ראשם כדי להתרכז, שכן הנדנוד מפצה במידת מה על תנועות העיניים. כדי להגיע לראייה מיטבית, ולהפחית את תנועת העיניים, לרוב מטים את ראשם לכיוון מסוים – הצדה, כלפי מטה או כלפי מעלה לחפש את "נקודת הביטול".תפיסת העומק לקויה. הריצוד מעלה קושי בקשר עין, הפחתה בחדות הראיה, הוא מעורר עייפות רבה וקשים בשיווי משקל.

13. תסמונת טרנר (Turner Syndrome) - היא משפחה של הפרעות גנטיות המופיעה אצל אחת מכל 2,500 נשים, התסמונת כרומוזומלית המופיעה רק אצל בנות . בעוד שבמצב רגיל קיימים בתא 46 כרומוזומים, מתוכם שני כרומוזומי מין (XX) הרי לבנות עם התסמונת חסר כרומוזום X. על גבי כרומוזום X נמצאים גנים רבים וחשובים ולכן מחסור בו הוא פגיעה רב מערכתית. המאפיינים העיקריים של התסמונת הם קומה נמוכה, שחלות שלא נוצרו (עקרות), וסימני מין נשיים שאינם מפותחים היטב. אצל חלק מהחולות מאבחנים בעיות במערכת הלב, המערכת ההורמונלית, השלד, הכליות, והשמיעה. בישראל כ-1,600 חולות בתסמונת.

14. דיסאוטונומיה משפחתית (Familial Dysautonomia - FD) - היא מחלה תורשתית חשוכת מרפא הפוגעת במערכת העצבים הלא רצונית (האוטונומית) וכן במערכות העצבים התחושתית (הסנסורית) והשרירית (המוטורית).

הפגיעה מהמחלה היא רב-מערכתית ומתבטאת בחוסר תיאום ושליטה על התפקודים הרצוניים והבלתי רצוניים של הגוף. הפגיעה מתחילה כבר בתקופה העוברית. הפגיעה במערכת הלא רצונית מביאה בעקיפין לפגיעה במערכת התחושתית (הסנסורית) ובמערכת השרירית (המוטורית), לכן היא רב מערכתית ומתבטאת בחוסר תיאום ושליטה של התפקודיים הרצוניים והבלתי רצוניים של הגוף.

המחלה גנטית ושיעור נשאות המחלה אצל יהודים אשכנזים גדול כפי 100 משכיחותה בשאר אוכלוסיית העולם. היום חיים בישראל כ- 113 חולים מאובחנים וכנראה שישנם חולים נוספים אשר לא אובחנו או שאבחנתם שגויה.

מתוך ויקירפואה:

מחלות גנטיות וצורות העברה תורשתית - Genetic disorders and hereditary transmission

למעשה, ליקויים גנטיים שכיחים יותר מכפי שניתן לשער. ב-50 אחוזים מההפלות הטבעיות מוצאים ליקויים כרומוזומליים .(Chromosomal) המסננת של הטבע גורמת לכך שרק באחוז אחד עד שני אחוזים מהיילודים ניתן למצוא מומים מולדים תורשתיים. בחצי אחוז נוסף קיימות הפרעות מטבוליות (Metabolic) מולדות או ליקויים בכרומוזומי המין, אשר אינם באים לידי ביטוי במראה החיצוני (Phenotype) וניתנים לגילוי רק בבדיקות מעבדה ספציפיות.(Specific)

למרות כל הבדיקות הנערכות כיום בהיריון, עדיין מחלות גנטיות קשות לא ניתנות למניעה. לדוגמא, אפילו המחלות הגנטיות הנדירות והקשות הנובעות מפגיעה בגן (Gene) בודד, כמו ניוון שרירים, פיגור שכלי, אוטיזם, מחלות מטבוליות וכדומה, אינן ניתנות עד היום לאיתור בבדיקות המתבצעות בהיריון. עליהם נסוב רוב המחקר בתחום הגנטיקה בהתחלת הדרך, והן מהוות מרכיב חשוב בעיסוקו של רופא הילדים. אנו יודעים כיום שלפחות רבע מהאשפוזים מעבודתו של רופא הילדים בבית-החולים היא מול ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה (Single gene disorder ) שלא יכלה להתגלות בהיריון. כ-35 אחוזים מהתמותה של ילדים מאושפזים קשורים בהפרעה גנטית מהסוג הנידון. לעתים קרובות אנו נתקלים בשאלה: "איך דווקא בי היכה הגורל ונולד לי ילד עם מחלה ששכיחותה 1:10,000. איך מוסבר הפרדוקס של נדירות המחלה ושכיחותן בקליניקה? התשובה פשוטה אבל אנו כהורים מדחיקים אותה: אמנם כל מחלה נדירה (אחת למספר אלפים של ילדים) אבל כיוון שיש מעל ל-10,000 תסמונות נדירות הסיכוי שלמשפחה יהיה ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה היא 3-2 אחוזים בכל היריון. אם למשפחה יש בממוצע 3 ילדים הסיכוי הוא שלכל משפחה עשירית יש ילד עם מחלה גנטית קשה ונדירה. ומי מאיתנו כזוג שמתחתן והולך לקראת היריון ולידה חושב שהסיכון כה גדול?

ברור כי במחלות הילדים השכיחות, המרכיב הגנטי הוא מרכזי, וזה כמובן מוסיף לחשיבות של התפתחות המידע הגנטי על התפקוד של רופא הילדים.

על פי מנגנון הפגם הגנטי האחראי להופעתן המחלות הגנטיות נחלקות ל-4 קבוצות עיקריות:

א. מחלות גנטיות הנובעות ממוטציה בודדת בגן ספציפי והמועברת בצורה מנדליאנית.

הזיגוטה באדם מכילה 23 זוגות של כרומוזומים. על גבי הכרומוזומים מצויים גנים שונים האחראים ליצירת התכונות השונות של התא. לכל גן יש אנלוג (Analogous) על גבי הכרומוזום ההומולוגי (Homologous) ויחד הם אלל .(Allele)אלל שני הגנים האנלוגיים מצויים באותו המקום ונקראים אולם הכרומוזומים אינם זהים לחלוטין - גן אחד מקורו באב של הפרט והגן השני מקורו באם. כאשר אחד משניהם לקוי (עובר מוטציה) - הפרט הוא הטרוזיגוט למוטציה זו והתפרצות המחלה תהיה תלויה בדומיננטיות. אך כאשר יש פגם בשני הגנים, האימהי והאבהי, הפרט הוא הומוזיגוט, והמחלה תתפרץ בוודאות.

ב. מחלות גנטיות הנובעות מליקויים תורשתיים המושפעים מגורמים שונים [תורשה מולטיפקטוריאלית (Multifactorial)]

הפרעות אלו הן תוצאה של ליקויים מצטברים, בדרך-כלל במספר גנים, בשילוב עם גורמים סביבתיים. מספר הגנים המעורבים בכל מחלה אינו ידוע. בסוכרת הדורשת Insulin מניחים, שקיימים לפחות שלושה גנים הפועלים יחדיו כדי לגרום להופעת המחלה. במחלות אחרות ייתכנו פחות.

הגורמים הסביבתיים המשפיעים על דרך העברה זו כוללים: תזונה , אקלים, תנאים סוציואקונומיים (Socioeconomical) (תנאים ירודים מגבירים את שכיחותם) וגורמים רחמיים. ההפרעות המועברות בצורה זו הן שכיחות יותר מכל שאר דרכי ההעברה התורשתיות והן כוללות: סוכרת, דלקות מעי (מחלת Crohn ו-Colitis)‏, Psoriasis‏, Schizophrenia ומחלות נפש אחרות, Ankylosing spondilytis, מומי לב [Atrial Septal Defect) ASD) ‏, Ventricular Septal Defect , חיך שסוע ועוד.

ג. מחלות גנטיות הנובעות מתורשה (מיטוכונדריה - ציסטופלסמטי)

פרט ל-DeoxyriboNucleic Acid) DNA) שבגרעין, יש במיטוכונדריות (Mitochondria) התא שרשרות DNA טבעתיות באורך כ-16,500 חומצות גרעין כל אחת. שרשרות אלו מקודדות לחלבונים הפועלים במיטוכונדריה עצמה. בתא ייתכנו כמה מאות מיטוכונדריות, ובכל אחת מהן יש מספר מולקולות .DNA חלק מהחלבונים/האנזימים (Enzymes) במיטוכונדריה מקודדים על-ידי ה- DNA הגרעיני, וכך ישנה סימביוזה (Symbiosis) בין שני סוגי ה- DNA (מיטוכונדראלי וגרעיני) בתוך התא.

ד. מחלות גנטיות הנובעות ממנגנון המכונה: המוטציה הדינמית

שלא כפי שחשבנו תחילה על סמך חוקי מנדל, חלק מהמחלות הגנטיות נובעות ממוטציות המשתנות במעבר מדור לדור. לעתים הן מוחמרות ולעתים אף מתוקנות.

מציאת הגן והפגם בתסמונת X-שביר לפני מספר שנים, הייתה אבן הפינה בגילוי מנגנון מוטציה חדש. בעקבותיו, התגלו עוד גנים למחלות אחרות שבהן קיים אותו מנגנון: Myotonic Dystrophy ‏, Spinal and bulbar muscular atrophy ‏ (Kennedy disease)‏, Huntington's disease‏‏, Friedrich's ataxia‏, סוגים שונים של Cerebellar ataxia וייתכן שאף מחלות נוספות, כמו Bipolar disorder ועוד. המשותף לכל המחלות הללו הוא פגם גנטי המתרחש במקטע גן בעל רצף תלת בסיסי (Trinucleotide), שחוזר על עצמו מספר משתנה של פעמים באוכלוסייה הנורמלית, אולם עד גבול מסוים. המחלה נגרמת עקב הכפלה של הרצף, כך שמספר החזרות גדל מעבר לגבול מסוים וגורם לשיבוש במבנה הגן או בביטויו. ההכפלה של הרצף מתרחשת בעקבות מעבר שלב המיוזיס בגונדות של אחד ההורים (בדרך-כלל אם) ולכן המחלה מוחמרת מדור אחד למשנהו באותה משפחה.